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    我国学者在乳腺癌器官特异性转移机制研究中取得重要进展

    日期 2017-09-13   来源:医学科学部   作者:洪微 石嵘  【 】   【打印】   【关闭

    图. DKK1在乳腺癌器官特异性转移中的双面作用

      在国家自然科学基金项目(项目编号:81430070,81661148048,31371409)等资助下,中国科学院上海生命科学研究院胡国宏研究员团队和山东大学齐鲁医院杨其峰教授团队合作,在乳腺癌器官特异性转移机制研究方面取得重要突破。相关研究成果以“Differential Effects on Lung and Bone Metastasis of Breast Cancer by Wnt Signalling Inhibitor DKK1”(WNT信号抑制分子DKK1在乳腺癌肺和骨转移中的不同作用)为题,于2017年9月11日在Nature Cell Biology上发表。(论文链接:http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb3613.html。上海生命科学研究院胡国宏研究员和山东大学杨其峰教授为该研究的通讯作者,上海生命科学研究院博士研究生壮雪倩为第一作者。)

      肿瘤转移是威胁乳腺癌患者生命的主要原因。乳腺癌转移多发于骨、肺、肝和脑,具有器官特异性,即不同癌细胞对不同靶器官转移的倾向性不同。目前,对乳腺癌转移的器官特异性发生机制尚不清楚,致使对转移预测的准确性以及进一步采取治疗措施的针对性不足。

      胡国宏研究员团队发现,肿瘤分泌的WNT信号通路抑制蛋白DKK1,调控乳腺癌细胞转移时对靶器官的选择性。DKK1高分泌的肿瘤倾向于转移到骨,而DKK1低分泌的肿瘤倾向于转移到肺。通过与山东大学杨其峰团队合作研究发现,乳腺癌病人血清中DKK1蛋白水平可预测乳腺癌骨转移和肺转移的风险。进一步的机制研究表明,DKK1在肺和骨转移微环境中通过靶向不同细胞的不同信号通路,发挥着相反的转移调控作用。在肺中,DKK1可以抑制非经典WNT/PCP-RAC1-JNK通路,减少巨噬细胞和中性粒细胞的招募,并同时抑制WNT/Ca2+-CaMKII-NF-κB信号通路,抑制癌细胞分泌的生长因子TGF-β的水平,从而抑制肺转移。而在骨中,DKK1通过抑制成骨细胞的经典WNT信号,从而促进骨转移形成。对肿瘤施用经典WNT信号通路抑制剂后,肺转移并未显著下降而骨转移情况恶化。与之相反,联合应用JNK和TGF-βR抑制剂,能够同时抑制肺转移和骨转移。

      综上,该项研究发现乳腺癌向不同靶器官转移过程中具有相反功能的基因,揭示微环境对肿瘤细胞转移的重要调控作用,阐明靶向经典WNT信号通路的抑制剂在肿瘤治疗的临床应用中可能出现的副作用,并为治疗乳腺癌晚期病人的多发转移提供新的策略。




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