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    我国学者在代谢调控T细胞记忆形成和维持机制研究领域取得重要进展

    日期 2018-01-19   来源:医学科学部   作者:石嵘 韩卫东 洪微  【 】   【打印】   【关闭

    图. CD8+ Tm细胞(左图)及Teff细胞中(右图)的Pck1-糖原-PPP-NADPH-GSH 轴

      在国家自然科学基金项目(项目编号:81661128007、81530080)等资助下,中国医学科学院基础医学研究所黄波教授课题组,在代谢调控T细胞记忆形成和维持的机制,以及其作为肿瘤免疫潜在新疗法研究方面取得重要进展。研究成果以“A Pck1-directed Glycogen Metabolic Program Regulates Formation and Maintenance of Memory CD8+ T cells” (Pck-1介导的糖原代谢程序调控CD8+记忆性T细胞的形成和维持)为题,于2017年12月11日在Nature Cell Biology(《自然﹒细胞生物学》)上在线发表。黄波为文章的通讯作者,华中科技大学马瑞花博士、吉甜甜博士和中国医学科学院基础医学研究所张华峰博士为共同第一作者,论文链接: http://dx.doi.org/10.1038/s41556-017-0002-2。

      肿瘤免疫治疗正成为肿瘤治疗领域可能带来重要革新的治疗手段,过继回输肿瘤特异性T细胞是肿瘤免疫治疗的核心技术,其核心环节在于体外大量扩增T细胞,然而这种大量扩增的T细胞,由于反复刺激活化,逐渐进入一种耗竭状态,回输体内后很快走向死亡,难以达到理想的治疗效果。

      记忆性T细胞作为长寿命T细胞,是理想的体内杀瘤武器。活化的CD8+ T 细胞能高效杀灭病毒感染的细胞以及肿瘤细胞,其发挥效应后,极少数T细胞存活下来,转变成为记忆性的T细胞,再次遇到同样的病毒或肿瘤细胞时,这些细胞能够快速激活,有效清除病毒或肿瘤细胞,从而在机体抗肿瘤和抗感染免疫过程中发挥至关重要的作用。然而迄今为止,记忆性T细胞体外大量扩增的方法依然缺乏,其根本原因在于T细胞记忆形成的机理仍然是一个待解之谜。

      黄波教授课题组研究发现,糖异生-糖原代谢-磷酸戊糖途径是CD8+ T 细胞记忆形成与维持的关键机制。采用IL-15 体外诱导CD8+记忆性T细胞模型和过继OT-1 T 细胞的小鼠感染Lm-OVA 的体内模型,该课题组发现CD8+记忆性T细胞利用非常独特的糖代谢模式使得记忆形成和维持,记忆性T细胞糖异生非常活跃,其高表达糖异生的关键限速酶:胞浆型磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PCK1),催化草酰乙酸向6-磷酸葡萄糖生成方向进行,由于记忆性T细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,使6-磷酸葡萄糖并不转变为葡萄糖,而是转向糖原的合成。合成的糖原经分解后又生成6-磷酸葡萄糖,而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径,从而产生还原型NADPH,维持高水平的还原性谷胱甘肽,及时将细胞内的自由基给予清除,从而维持记忆性T 细胞的长期存活。进一步课题组将PCK1过表达的肿瘤特异性T细胞回输到荷瘤小鼠体内,与对照细胞相比,获得了更强的抗肿瘤免疫治疗的效果。

      《自然·细胞生物学》杂志对此同期配发了哈佛大学公共卫生学院的Joanna Olivas、Tiffany Horng的评论文章,指出研究为国际上首次在记忆性T细胞中发现了大量的糖原,详细描述了糖原在记忆性T细胞储存,在抗氧化过程中的作用,及其在肿瘤免疫治疗中潜在的应用价值。研究对于大量制备具有记忆表型的肿瘤特异性T细胞,以回输治疗肿瘤患者,具有重要理论指导意义。




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