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    我国学者为调节RNA剪接提供了一个通用的遗传调控平台

    日期 2018-10-24   来源:生命科学部   作者:王璞玥 李硕 冯雪莲  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(项目编号:31370858、81671552)等资助下,上海交通大学医学院/中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所常兴研究员发现CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)引导的胞苷脱氨酶能够有效地调控各种形式mRNA(信使核糖核酸)剪接,从而为调节RNA剪接和纠正与人类疾病中异常剪接相关的突变提供了一个通用遗传平台。  研究成果以“Genetic Modulation of RNA Splicing with a CRISPR Guided Cytidine Deaminase”(应用CRISPR引导的胞苷脱氨酶进行RNA剪接的遗传调控)为题,于10月18日发表于著名学术期刊Molecular Cell (《分子细胞》)。论文链接: https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30741-X。

      RNA剪接是真核细胞基因表达中非常重要的一个生物过程,通过RNA剪接,可以产生许多具有功能的、带有编码信息的mRNA(信使RNA),对生物发育及进化至关重要。选择性剪接是使多细胞生物蛋白质组多样化的主要机制。新一代测序(NGS)已经发现前所未有数量的剪接异构体,其中许多与各种生理和病理条件有关,如50%以上致病突变会影响剪接,因此有效并且精确调节剪接方法与许多人类疾病治疗相关。然而,绝大多数剪接事件的功能仍然难以捉摸,剪接过程本身可以与其他重要的分子过程紧密结合,包括促进转录和翻译。

      CRISPR基因编辑技术由可以切割基因的蛋白Cas9和带着Cas9在基因组精确定位的向导RNA(核糖核酸)组成。用灭活版本的Cas9蛋白与向导RNA结合,改造出具有精确定位功能的CRISPR技术,可用来关闭或打开几乎任何单个基因,或者精细地调控它们的活跃程度。常兴研究员课题组发现CRISPR引导的胞苷脱氨酶(TAM,targeted-AID mediated mutagenesis,即靶向AID介导的突变)能够有效地调控各种形式的mRNA剪接。通过将5'或3'剪接位点上的不变体鸟苷转化为腺嘌呤,TAM诱导外显子跳跃,激活替代剪切位点,在相互排斥的外显子之间切换,或导致目标内含子保留。相反,TAM促进下游外显子包含,使胞苷突变成聚嘧啶束上的胸腺嘧啶。应用这一方法,研究人员在患者源性多能干细胞(IPSCs)中恢复了突变DMD基因的开放阅读框架和其生物学功能。

      本项研究提示,由CRISPR引导的胞苷脱氨酶为调节RNA剪接和纠正与人类疾病中异常剪接相关的突变提供了一个通用的遗传平台。

     

    图. CRISPR引导的胞苷脱氨酶有效调控各种形式的mRNA剪接。




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