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    我国科研人员揭示决定卵母细胞质量的新机制

    日期 2018-10-31   来源:生命科学部   作者:赵天宇 田艳艳 冯雪莲  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(项目批准号:31471351、31271538、31770792、31230041)等资助下,南京医科大学生殖医学国家重点实验室苏友强研究组与复旦大学麻锦彪研究组合作,成功揭示了Marf1基因调控卵母细胞发育成熟和遗传信息稳定传递的分子机制。研究成果以“Ribonuclease Activity of MARF1 Controls Oocyte RNA Homeostasis and Genome Integrity in Mice”(MARF1的核酸酶活性控制小鼠卵母细胞RNA的稳态和基因组完整性)为题,于2018年10月17日在国际期刊Proceedings of the National Academy of SciencesPNAS《美国科学院院报》)上在线发表,论文链接http://www.pnas.org/content/early/2018/10/16/1809744115。

      卵子就如一粒种子,其质量优劣直接决定着女性的孕育结局。卵子质量低下是导致女性不孕、出生缺陷以及一些成年疾病的主要原因。因此,产生一枚优质的卵母细胞成为优生优育以及助孕的关键。然而,决定卵子质量的分子机制还不是很清楚,是国际上生殖生物学领域研究热点。

      Marf1是苏友强教授回国前发现的一个调控小鼠卵子发生关键过程的新基因,该基因在哺乳动物卵母细胞内优势表达,但其功能在其他物种尚未报导,推测其可能是雌性生殖细胞特异的调控减数分裂和逆转座子沉默的关键因子。在该项研究中,苏友强与麻锦彪团队一起解析了小鼠MARF1蛋白关键结构域—NYN和LOTUS的晶体结构,发现其是一个进化上保守的核酸酶;其次,通过体外酶促反应及氨基酸位点定点突变,首次揭示了MARF1的核酸酶活性依赖于其N-端NYN结构域中四个保守氨基酸(D178,D215,D246 和D272),以及其C-端的LOTUS结构域;最后,通过CRISPER-CAS9基因组编辑技术,研究人员制备了MARF1-D272A点突变基因敲入鼠,在体内证实了MARF1对卵母细胞减数分裂以及基因组完整性维持的调控作用。进一步研究发现,MARF1作为核酸酶在成熟之前的卵母细胞内行使着诸如“雕刻艺术家”的作用—特异性降解冗余核酸,打造精确、完美的母源mRNA库,进而促生一枚优质卵子。该研究成果为研究卵母细胞成熟的基因表达调控机制提供了新思路。

     

      图. MARF1核酸酶结构域解析及活性验证。(A) MARF1-NYN结构域的晶体结构;(B)体外酶促反应检测MARF1-NYN结构域保守氨基酸位点突变后对MARF1的核酸酶活性影响;(C)MARF1的D272氨基酸位点突变为A(Marf1D272A/D272A)的基因敲入雌鼠因排出的卵不能成熟而不孕(箭头所指的为卵母细胞的生发泡/细胞核);(D)Marf1D272A/D272A卵母细胞内DNA-双链断裂增多且有大量mRNA水平升高,并且上调的mRNA中包含近一半在尿苷酰末端转移酶TUT4/7敲除的卵内上调的mRNA(Tut4/7-KO卵数据参见Morgan et al., Nature,2017)。




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