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    我国学者在抗真菌药物发现及克服真菌耐药方面取得重要研究进展

    日期 2018-12-27   来源:医学科学部   作者:吴镭  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金重点项目(项目编号:81630093)及面上项目(项目编号:81773786)等资助下,山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室娄红祥教授课题组在抗真菌药物发现及克服真菌耐药方面取得重要进展。研究成果以“Efflux Pump-mediated Resistance to Antifungal Compounds can be Prevented by Conjugation with Triphenylphosphonium cation”(抗真菌药物可通过共价连接三苯基膦基团逆转外排泵介导的真菌耐药)为题,于2018年11月30日在Nature communications(《自然通讯》)上发表。论文链接https://www.nature.com/articles/s41467-018-07633-9。

      世界上每年约有3 亿人发生真菌感染,每年有超过160 万人因真菌感染而死亡,超过疟疾和结核病的总死亡率。世界上每年有约3亿人患有真菌感染,每年有超过160万人因真菌感染而死亡,超过疟疾与结核病的死亡人数。目前临床上用于治疗真菌感染的药物种类有限,真菌耐药的广泛出现进一步加剧了真菌感染的治疗难度,因而开发新型抗真菌药物,发现克服真菌耐药的策略对治疗真菌感染具有重要意义。该团队以致病真菌白色念珠菌为模型,首次通过建立荧光标记的野生菌和外排泵敲除菌共培养模型,对苔藓植物来源的萜类小分子库进行高通量筛选,发现了一批对敲除菌有活性而对野生菌无活性的化合物(Potential Efflux Pump Substrates,PEPSs),而这类型化合物在传统的筛选策略中常被忽略。作者将这些化合物通过化学连接三苯基膦基团后即可变为对野生菌有效的抗真菌剂,并对各种耐药类型的真菌均表现出了强的抗真菌作用。该方法大大拓展了抗真菌的药物发现渠道,而且为克服真菌耐药提供了一种有效策略。该研究进一步通过化学修饰,得到一种与临床抗真菌药两性霉素B活性相当的杀菌剂IS-2-Pi-TPP,它可以有效清除对药物高度耐药的真菌被膜,并在小鼠皮肤真菌感染模型中表现出了良好的治疗效果。该研究为抗真菌药物的发现提供了一种新途径。

    图. PEPS共价连接三苯基膦克服真菌耐药的机制




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