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    我国学者在受体介导病毒入侵的动态机制研究中取得重要进展

    日期 2018-12-27   来源:医学科学部   作者:霍名赫 窦豆 闫章才  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金优秀青年科学基金(项目编号:81322023)等资助下,清华大学娄智勇教授、华中农业大学钱平教授、英国牛津大学David I. Stuart教授等合作,成功捕获病毒颗粒由受体介导的吸附(Attachment)和脱衣壳(Uncoating)动态过程,并从原子分辨率水平阐明了分子机制。研究成果以“Seneca Valley Virus Attachment and Uncoating Mediated by Its Receptor Anthrax Toxin Receptor 1”(炭疽毒素受体1介导塞内卡谷病毒吸附及侵染的机制解析)为题,于2018年12月4日在美国科学院院刊Proceeding of the National Academy of Sciences of the United State of America(《美国国家科学院院刊》)在线发表。论文链接:https://doi.org/10.1073/pnas.1814309115。

      入侵是病毒感染的首要过程。病毒颗粒首先与宿主细胞上的受体结合,在pH值变化等条件的共同作用下,完成一系列动态变化,进而将基因组释放至宿主细胞内,开始病毒的转录复制过程。对病毒入侵过程动态机制的研究,不仅是病毒感染的基础科学问题,还对疫苗设计、入侵抑制剂研究等具有重要指导意义。然而,由于病毒颗粒与受体相互作用能力弱、作用时间短、动态变化过程快等因素的制约,在过去20多年间,病毒入侵动态分子机制的研究仅在中低分辨率(10-30Å)观测到一些单一、静态的状态。

      塞内卡谷病毒(Seneca Valley Virus,SVV)是小RNA病毒科、塞内卡谷病毒属的代表成员,可特异性感染具有神经内分泌性的肿瘤细胞,具有溶瘤特性,在临床前研究和早期临床试验中显示了肿瘤治疗的良好前景。炭疽毒素受体1(ANTXR1)是SVV入侵宿主细胞的首要受体(Primary Receptor)。该研究利用体外重组病毒颗粒-受体复合体、pH酸化诱导等方法,获得中性、酸性条件下病毒颗粒或颗粒-受体复合物稳定状态,并首次捕捉到一种由“受体介导、pH诱导”的脱衣壳中间态,利用冷冻电镜三维重构技术,解析了该过程中一系列原子分辨率水平(2.8-3.3 Å)的三维结构。研究发现,ANTXR1通过与SVV衣壳VP1、VP2蛋白共同作用介导病毒吸附,这是小RNA病毒研究领域中,发现的唯一一种由两个衣壳蛋白共同介导的受体作用机制,为深入认识小RNA病毒的受体识别机制提供了重要线索。研究还发现,受体结合后会引发VP1蛋白GH loop区域和VP3蛋白GH loop区域的构象变化,降低病毒颗粒稳定性,从而有利于后续的脱衣壳过程。尤其重要的是,该研究首次发现了一种由受体介导、pH诱导的脱衣壳中间态,病毒颗粒在三次轴、二次轴位置形成巨大通道,为基因组释放提供了足够空间。

      研究发现的“受体介导、pH诱导”的病毒入侵动态机制,是病毒感染研究中首次直接捕获的动态入侵过程,为研究其他病毒对宿主细胞的入侵提供了重要范例。此外,该研究利用了清华大学李雪明团队自主开发的THUNDER冷冻电镜数据处理软件,成功将病毒颗粒与受体复合体的分辨率提升至3 Å以内,是迄今为止国际上病毒-受体识别研究中,分辨率最高、互作过程阐释最为清晰的工作。该工作还为进一步优化SVV溶瘤效率、开发新型溶瘤病毒提供了重要科学基础。

    图. 病毒颗粒由受体介导、pH诱导的入侵动态机制




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