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    我国科研人员发现调控小脑发育新型关键信号分子

    日期 2019-02-26   来源:生命科学部   作者:田艳艳 张洪亮 冯雪莲  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(批准号:31522029, 31770929, 31371149等)资助下,军事科学院军事医学研究院吴海涛课题组在神经发育领域取得重要进展,揭示了调控小脑发育的新型关键分子及其信号机制。相关研究成果以“Opposite Regulation of Wnt/β-catenin and Shh Signaling Pathways by Rack1 Controls Mammalian Cerebellar Development”(Rack1可通过相反方式调控Wnt/β-catenin和Shh信号通路决定哺乳动物小脑发育)为题,于2019年2月14号在国际学术期刊PNAS《(美国科学院院刊)》以直接投稿方式(Direct Submission Plus)在线发表。论文链接:https://www.pnas.org/content/early/2019/02/13/1813244116.abstract该研究成果将为临床上小脑萎缩和髓母细胞瘤的诊治提供理论指导。

      脑发育是认知、情感和运动的基础,其中小脑发育是脑发育的重要组成部分,人脑中超过半数神经元为小脑颗粒神经元。越来越多研究表明,小脑颗粒神经元除在运动和平衡方面发挥重要作用外,还参与执行语言学习、奖赏和社交行为等高级认知和生理功能。颗粒神经元发育不良或恶性增生同小脑萎缩和髓母细胞瘤的发生密切相关,但目前临床上对这类疾病诊治仍缺乏有效手段。

      此前的研究表明,分泌蛋白Wnt和Shh信号在调控小脑发育过程中扮演重要角色,但两者通过何种途径整合、调制进而精准调控小脑形态发生的信号机制仍不甚明了。吴海涛课题组借助反向遗传学和在体功能挽救实验等技术手段,揭示了之前未曾报道的一个关键分子Rack1在整合调制Wnt和Shh信号传递过程中发挥核心功能。研究人员发现:小脑发育阶段高表达的Rack1主要通过影响神经干细胞(NSC)和颗粒神经元前体细胞(GNP),而非Bergmann胶质细胞发挥调控作用,并且Rack1通过GNP以非细胞自主性方式影响小脑浦肯野细胞元和Bergmann胶质细胞分化成熟。进一步研究表明,在NSC和GNP中特异性敲除Rack1可导致Wnt/β-catenin 过度激活,Shh信号通路受到抑制;Rack1和β-catenin双敲除功能挽救实验中,只有NSC特异性双敲除可以明显挽救Rack1突变小脑发育缺陷表型,表明Rack1通过负调控Wnt/β-catenin信号活化影响NSC自我更新和命运决定控制小脑的形态发生。该研究首次证实了Rack1在调控小脑发育过程中具有“一石二鸟”的双重功能,即通过抑制Wnt信号过度激活和介导Shh信号活化,实现了在维持神经干细胞的自我更新和促进颗粒前体细胞增殖迁移方面的精准平衡。此外,该研究同时证实Rack1还参与了表观遗传修饰的调控并发挥关键作用。

      Rack1属于WDR家族成员,在现已发现的人类286个WDR家族成员分子中已报道约10%与大脑发育和智力形成密切相关。因此,该研究不仅对揭示小脑发育的分子调控机制具有重要意义,同时对深入理解大脑发育的调控机理亦具有参考价值。

    图. 小脑蚓部正中矢状切面组织形态与小脑皮层结构示意图




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