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    我国学者在焦亡抗肿瘤免疫机制研究方面取得进展

    日期 2020-05-09   来源:医学科学部   作者:冷玉鑫 张凤珠  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(批准号:81788101)等资助下,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰教授团队与北京大学化学与分子工程学院刘志博教授团队合作,在焦亡促进抗肿瘤免疫效应及相关机制研究等方面取得进展,相关研究成果于2020年3月11日和4月17日分别以“生物正交系统揭示焦亡抗肿瘤免疫功能(A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis)”、“细胞毒性淋巴细胞颗粒酶A水解消皮素B促进靶细胞焦亡(Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells)”为题,在《自然》(Nature)、《科学》(Science)上发表。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2079、https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/15/science.aaz7548.long。

      细胞焦亡(pyroptosis)是一种新型细胞死亡形式。最初,该过程被认为是依赖于半胱氨酸蛋白酶(caspase)1/4/5/11的活化发挥天然免疫抗感染作用。研究团队通过揭示焦亡本质及其发生机制,将焦亡定义改写为“依赖于消皮素(Gasdermin)蛋白家族形成质膜膜孔的可调控细胞死亡”。研究发现,Gasdermin蛋白家族是细胞焦亡的直接执行蛋白,活化caspase通过切割Gasdermin蛋白释放出具有结合膜磷脂上膜打孔活性的结构域,从而诱发细胞焦亡。其中,焦亡相关的caspase自剪切活化位点为P10亚基N端。

      该团队通过应用肿瘤原位可控激活细胞焦亡技术,证实细胞焦亡可高效诱导机体产生抗肿瘤免疫活性(图1),阐明了细胞毒性淋巴细胞诱发焦亡的确切机制(颗粒酶A-消皮素B途径,GZMA-GSDMB通路),在体证实了GZMA-GSDMB通路活化具有增强anti-PD1的抗肿瘤免疫效应(图2)。

      这些研究为开展肿瘤靶向精准医疗、靶向药物开发以及应用于肿瘤研究中的相关新技术提供了重要依据。

    图1. 原位可控激活细胞焦亡的抑制肿瘤效应

    图2. 细胞毒性淋巴细胞的GZMA-GSDMB通路抗肿瘤效应




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